Действие фильма происходит в 2154 году на планете Пандора, похожем на Землю спутнике газового гиганта Полифем. Корпорация RDA (Resource Development Administration, Управление по разработке ресурсов) добывает на этой планете необычайно ценный минерал анобтаниум. Этой операцией управляет Паркер Селфридж, начальник колонии людей.

Условия на Пандоре похожи на земные, но атмосфера ядовита для человека, поэтому люди носят маски с фильтрами. Пандору населяют На’ви — трехметровые синекожие гуманоиды, живущие в гармонии с природой и поклоняющиеся божеству Эйве.
Из-за добычи анобтаниума, вредящей экосистеме Пандоры, и истребления коренных жителей отношения между людьми и На’ви ухудшились. Для освоения биосферы и налаживания отношений была запущена программа «Аватар»: искусственное выращивание тел (аватаров), полученных путём скрещивания ДНК людей и На’ви. Тело аватара, внешне очень похожее на На’ви, приспособлено к условиям Пандоры, оно удалённо управляется человеком-оператором с помощью сопоставления нервных систем оператора и его аватара.

Основной сюжет фильма сосредотачивается вокруг истории Джейка Салли — бывшего морского пехотинца, который в результате полученного в военном конфликте в Венесуэле ранения прикован к инвалидной коляске. Его брат-близнец Том, учёный, готовившийся к участию в программе «Аватар», был убит грабителем. Поскольку дорогостоящий аватар может быть использован только человеком с ДНК, использованной при его создании, агенты RDA предлагают Джейку занять место брата в программе «Аватар». С этого момента начинается его новая жизнь на Пандоре.

На Пандоре Джейк знакомится с Нормом Спеллманом, коллегой Тома Салли по программе «Аватар», и Максом Пателом, ассистентом Грэйс Огустин — главы программы «Аватар». Грэйс не восторге от Джейка, но после разговора с Селфриджем вынуждена использовать его телохранителем в своём отряде. На базе Джейк встречает Труди Чакон — пилота вертолёта, которая летает с учёными в экспедиции, и полковника Майлза Куоритча — начальника службы безопасности колонии. Полковник поручает Джейку внедриться в один из кланов На’ви — Оматикайя, — чтобы узнать, как принудить их к сотрудничеству, или как их прогнать. Дело в том, что Дерево Дома клана Оматикайя находится на крупном месторождении анобтаниума. В награду за информацию полковник обещает, что поможет Джейку по возвращении домой пройти дорогостоящие медицинские процедуры для того, чтобы он снова смог ходить.

Вскоре Джейк проводит свой первый сеанс в теле аватара, в ходе которого он, восхищённый новыми ощущениями и вновь обретённой возможностью ходить, сбегает из лаборатории и встречает аватара Грэйс. Позже команда Грэйс вылетает в джунгли, где на Джейка в теле аватара нападает Танатор — огромный свирепый хищник, похожий на пантеру. Джейк спасается бегством и в результате отбивается от группы. Ночью на него нападает стая волков. Он с трудом отбивается от них. Внезапно появившаяся Нейтири — дочь вождя племени Эйтукана — спасает ему жизнь, но при этом ругает Джейка за его поведение в лесу.

Она пытается его прогнать, но видит семена Дерева Души, садящиеся на Джейка. Расценивая это как знак Эйвы, она приводит Джейка в свой клан. Мо’ат, мать Нейтири и духовный лидер клана, оказывается весьма заинтересована Джейком и поручает Нейтири обучить его обычаям На’ви.

Позже, на базе, Макс подслушивает доклад Джейка Куоритчу и Селфриджу и сообщает об этом Грэйс. Чтобы избежать их влияния, Грэйс принимает решение перевести команду в мобильный блок, находящийся в парящих в воздухе горах Аллилуйя.

В процессе обучения у На’ви Джейк начинает всё больше и больше уважать народ Оматикайя и их обычаи. Он проходит испытание по укрощению Икрана — летающего, похожего на птеродактиля хищника. В конце обучения Джейка посвящают в члены клана; позже Джейк и Нейтири спариваются под Деревом Голосов — одной из святынь На’ви. Утром дерево разрушает бульдозер, и Джейк, пытаясь его остановить, ломает камеру наблюдения бульдозера. Об этом узнаёт Куоритч и приходит в бешенство. В клане на Джейка нападает Цу’тэй — первый воин клана и его будущий вождь, которому Нейтири была обещана в жёны. В порыве ревности он чуть не убивает Джейка, но тот его обезоруживает. После того, как полковник Куоритч вырубает сеанс аватара Джейка, Цу’тэй пытается перерезать горло обездвиженному телу аватара, но Нейтири ему мешает.

Грэйс пытается объяснить Селфриджу, что разрушение Дерева Дома отрицательно скажется на состоянии биосферы Пандоры, но Селфридж не придаёт её доводам значения. После этого полковник Куоритч показывает запись из видеодневника Джейка, в которой Джейк высказывает мнение, что Оматикайя не оставят своё Дерево Дома. Селфридж разрешает Куоритчу операцию по уничтожению Дерева. Грейс и Джейку в отчаянии удаётся уговорить Селфриджа разрешить им попытаться уговорить Оматикайя уйти. Джейк рассказывает клану о своей миссии, после чего Нейтири обвиняет его в предательстве. Куоритч во главе отряда вертолётов наносит удар по Дереву; Труди, как пилот участвующая в операции, в итоге отказывается стрелять. В ходе атаки на Дерево погибает Эйтукан. Джейка, Грэйс и Норма помещают под арест за неповиновение. Позже Труди и Макс вызволяют их из карцера; Джейк, Грэйс, Норм и Труди совершают побег с базы, в ходе которого Куоритч серьёзно ранит Грэйс.